Системная склеродермия при беременности

Оглавление:

• Что такое системная склеродермия?
• Влияние на фертильность.
• Исследования в области фертильности при ССД
• Риск выкидышей
• Антифосфолипидный синдромом
• Влияние на иммунную систему
• Острая склеродермическая нефропатия (ОСН)
• Риск преждевременных родов
• Рекомендации и диагностики.
• Мониторинг

Внимание! Наш сайт предоставляет исключительно справочную информацию и только для ознакомления. У всех препаратов и рекомендаций имеются противопоказания. Если вы испытываете недомогание обратитесь в лечебное учреждение, к квалифицированному специалисту.

В статье рассказано о течении, исследованиях, патогенезе и диагностике системной склеродермии при беременности. Данный текст предназначен для врачей, студентов медицинских вузов и тех, кто интересуется научной стороной медицины.

Что такое системная склеродермия?

Системная склеродермия (ССД) - заболевание соединительной ткани неизвестной этиологии, поражающее легкие, сердце, ЖКТ и почки. В основе этой патологии - нарушение микроциркуляции, воспаление и генерализованный фиброз. Это относительно редкое заболевание с приблизительным уровнем заболеваемости от 2 до 10 случаев на 1 млн, которое обычно проявляется на 5-м или 6-м десятилетии жизни. Склеродермия в 3 раза чаще возникает у женщин, чем у мужчин, и это гендерное различие нарастает в течение репродуктивного периода (возраст - 15-50 лет), в течение которого женщины страдают в 15 раз чаще. 

Этиопатогенез склеродермии включает сосудистую дисфункцию, воспаление, опосредованное мононуклеарами, и фиброз соединительной ткани. Это сочетание ведет к ишемическим изменениям, чрезмерному фиброзу и воспалению при оплодотворении, беременности и родах.

Влияние на фертильность.

Негативное влияние ССД на фертильность начинается задолго до оплодотворения. Как прогрессирующее заболевание соединительной ткани оно связано со значительными изменениями внешности, включая изменение цвета кожи или ее уплотнение, подтяжки кожи вокруг рта, поражения пальцев, а в некоторых случаях их ампутации. Эти изменения лица и тела приводят у больных женщин к чрезмерному недовольству своей внешностью. 

Заниженная самооценка и изменение внешнего вида могут негативно повлиять на способность пациенток с ССД на формирование социальных и сексуальных отношений. Действительно, по данным исследователей, которые обследовали 214 пациенток с ССД, значительное количество из них никогда не были беременны, в сравнении с пациентками с ревматоидным артритом (РА) и здоровой группой контроля. Коррекция данных по количеству женщин, которые никогда не были замужем, были сексуально неактивными или которые приняли решение не иметь детей, нивелировала разницу между группами и случайно выделила эти факторы как основные психосоциальные препятствия наступления беременности при ССД. 

Болезнь создает дополнительные трудности в межличностных отношениях из-за сухости слизистой оболочки, которой страдают до 37% пациенток, а также из-за артрита и контрактуры суставов, которые могут препятствовать половому акту.

Поскольку ССД проявляется в конце репродуктивного периода, можно предположить, что ее влияние на фертильность незначительна. Однако описание нескольких случаев показали, что неблагоприятному репродуктивному анамнезу предшествовал диагноз ССД в течение многих лет. Эксперты провели исследование случай - контроль, которое охватило 155 пациенток с ССД в Англии, используя почтовые анкеты. У женщин с ССД было в 2 раза больше спонтанных абортов и в 3 раза чаще возникали проблемы с фертильностью (отсутствует успешная беременность до 35 лет), чем у женщин группы контроля. Учитывая необъяснимое, выраженное преобладание женщин среди пациентов с ССД и возраст ее начала, пик которого наступает вскоре после репродуктивного периода, предполагается, что репродуктивные проблемы являются фактором инициирования ССД. По этому поводу авторы предполагают возможный механизм связи фертильности и склеродермии - трансплацентарная передача фетальных клеток в период предыдущих беременностей и абортов, что инициирует хронические реакции трансплантата против хозяина и приводит к склероматозным изменениям. Вероятно, привычные выкидыши связаны с ростом клеточной несовместимости по HLA и повышением нагрузки на потенциальные клетки.

Исследования в области фертильности при ССД

В отличие от снижения фертильности у женщин до начала ССД по данным крупного исследования, при сравнении трех групп (214 пациентов с ССД, 167 - с РА и 105 пациенток группы контроля), обнаружены одинаковые показатели зачатия и беременности. Результаты свидетельствуют, что только у 2-5 пациенток, которые пытались забеременеть, попытки не имели успеха; у 12-15 человек был как минимум 1 год задержки в зачатии. Общий показатель успешной беременности после периода бесплодия составлял 37 у пациенток с ССД, аналогичный - с РА (40 в группе контроля). 

Риск выкидышей

Однако частота выкидышей увеличивается в разной степени при ССД больше у женщин с установленным заболеванием, чем в фазе перед склеродермией (15% против 8%). Кроме того, частота выкидышей у пациенток с диффузным заболеванием в 2 раза выше, чем только при поражении кожи (24% против 12%). Экспертами также отмечено, что у пациенток с ССД после беременности всегда утолщается кожный покров.

В ранних описаниях исходов беременностей при ССД, опубликованных в 1990 годах, сообщалось о гибели матери и / или плода у 50% из 42 беременностей, в то время как в серии исследований случай - контроль показаны значительно более низкие риски: 1-2% и 2,4-4% соответственно в дополнение к 9% риску преждевременных родов.

Десятилетнее проспективное исследование, в котором обобщены результаты 91 беременности у 59 пациенток с ССД в 1987-1996 гг., подтверждает эти достаточно оптимистичные выводы. Повышение частоты выкидышей выявлено только у женщин с давней ССД, когда преждевременные роды и в общем положительные неонатальные последствия были обычным делом и отмечались у 26% беременных. И здесь, у пациенток с диффузным поражением кожи отмечалась более выраженная заболеваемость с преждевременными родами в 40% беременностей. Несмотря на большое количество преждевременных родов, общий показатель успешного живорождения был 84% при ограниченной и 77% - при диффузной ССД.

Эти данные нашли подтверждение в большом исследовании оценки результатов лечения пациентов со склеродермией и смешанными заболеваниями соединительной ткани на западном побережье Соединенных Штатов. В нем совокупно с 20 беременными преждевременно родивших 39%, количество детей с малым гестационным возрастом составляло 50% при ССД и 63% - при смешанных заболеваниях соединительной ткани. Потеря плода отмечена у двух беременных с тяжелой диффузной ССД и антифосфолипидным синдромом (АФС). В двух современных исследованиях, посвященных этой теме, показана более высокая частота выкидышей, но более низкая регистрация преждевременных родов и малого гестационного возраста новорожденных. В общем же, активность заболевания в период беременности обычно мягкая.

Антифосфолипидный синдромом

Вторичный AФС может присутствовать у пациенток с ССД и его верифицируют при рецидивирующей потери беременности, а также при наличии соответствующих дополнительных проявлений. Хотя в более ранних публикациях ставят под сомнение вклад антифосфолипидных антител (АФА) в клинические проявления при ССД, более поздние исследования показывают, что их наличие независимо связано с легочной гипертензией, макрососудистыми поражениями и вообще - с ростом смертности. В частности, исследователи недавно показали, что АФА имелись у 50% пациенток с ССД и язвами на нижних конечностях, доказывая, что появление этих антител констатируется значительно чаще, чем считалось. Также описывалась серия из 5 случаев, которые проявлялись как полноценный АФС на пике проявлений ССД. Учитывая вышеизложенное, оценка состояния АФА у пациенток с ССД считается необходимой перед зачатием и, безусловно, в случае бесплодия или невынашивания беременности.

Влияние на иммунную систему

Краткосрочные влияния беременности на иммунную систему матери хорошо известны и вызывают клиническое улучшение при некоторых аутоиммунных заболеваниях, в частности РА, или обострениях, или отсутствие воздействия при других, таких как системная красная волчанка. Хуже изучены долгосрочные влияния беременности у матери и потомства в результате приобретения генетически разнородных клеток. В исследованиях показано, что фетальные клетки-предшественники хранятся в материнской крови или костном мозге более 30 лет после родов. Длительное персистирование небольшого количества скрытой клеточной ДНК из генетически разнородных организмов называют микрохимеризмом (MХ). В то время как МХ - это обычное явление у здоровых людей, еще не до конца понятно, как он воспринимается иммунной системой.

Роль MХ в инициировании ССД представляет особый интерес в связи с впечатляющим клиническим сходством с хронической реакцией трансплантата против хозяина (РТПХ). Действительно, в проспективном исследовании, в котором сравнивали пациенток с ССД и здоровых женщин, которые родили по крайней мере одного сына, обнаружили значительно более высокие уровни мужского ДНК. Это необычно, хотя некоторые из этих женщин родили своих сыновей десятилетия назад, они сохранили высокий уровень мужских ДНК, соответствующему высокому квартили фетального МХ, измеренного у здоровых женщин, которые были беременны нормальным плодом мужского пола. Особые HLA-гены и HLA-связи между клеточными популяциями хозяина и МХ-клеток могут быть ключевыми детерминантами влияния МХ на хозяина.

Материнский HLA - еще один фактор, обуславливающий способность персистирующего МХ инициировать аутоиммунизации. Последняя усиливается, когда у матери и ранее рожденного сына есть общие гены HLA-DR (класс II) То, что персистирующий МХ способствует развитию ССД, подтверждено недавним исследованием случай - контроль. Авторы заметили, что преэклампсия и другие осложнения беременности, такие как выкидыш и задержка внутриутробного развития, могут быть связаны с повышенным движением фетальных клеток и предположили, что у женщин с этими осложнениями беременности был выше риск дальнейшего развития ССД. Как и ожидалось, ученые обнаружили статистически значимое увеличение количества случаев артериальной гипертензии или задержки внутриутробного развития плода ранее в период беременности у 103 женщин, у которых в дальнейшем развилась ССД, по сравнению со здоровыми. Изучение этой связи требует дальнейших исследований и доказательств.

В общем, беременность, очевидно, действительно усиливает привлечение органов или негативно влияет на 10-летнюю выживаемость пациенток с ССД. При проспективном анализе серии случаев течение заболевания матери было стабильным в 60% беременностей, улучшилось - в 20%, ухудшилось - у остальных 20%. Увеличенная беременностью матка может ухудшить симптомы гастроэзофагеального рефлюкса, распространенного при ССД, независимо от беременности. Кроме того, ограничения диафрагмального дыхания может усилить одышку в период беременности. С другой стороны, феномен Рейно имеет тенденцию к улучшению в период беременности вследствие генерализованной периферической вазодилатации. Если считается, что беременность сама по себе не ухудшает поражения кожи, то утолщение кожи наблюдается в послеродовой период у пациенток с ССД. Поскольку женщины с диффузной ССД имеют более высокий риск развития кардиальных и почечных проблем на ранних стадиях заболевания, то наступление беременности нужно отсрочить до стабилизации функций органов.

Острая склеродермическая нефропатия (ОСН)

Острая склеродермическая нефропатия (ОСН) проявляется остро по развитию синдрома злокачественной гипертензии, протеинурии и почечной недостаточности, связанных с микроангиопатическими изменениями в биоптате почки и появлением так называемой луковой чешуи в почечных артериях вследствие пролиферации эндотелия. ОСН проявляют у 5-10% больных ССД, в целом все же больше подвержены риску пациентки с недавним началом заболевания и диффузным, быстропрогрессирующим поражением кожи. Более того, выдвинута гипотеза, что сама беременность тормозит развитие ОСН. 

Применение ингибиторов АПФ привело к резкому изменению в ведении и прогнозе ОСН. ОСН была почти всегда фатальной и составила 32% всех смертей, связанных с ССД, до появления ингибиторов АПФ. Их регулярное применение снизило смертность от ОСН до 10%. Несмотря на это, ОСН все еще может завершиться перинатальной смертью. Исследователи сообщили о двух случаях ОСН при ретроспективном анализе 86 беременностей, возникших после обнаружения ССД. Из двух случаев ОСН в III триместр беременности в одном развилась терминальная стадия почечной недостаточности, а другая пациентка умерла от эпилептического статуса. В проспективном исследовании 91 беременной отмечали еще два случая ОСН. Две женщины после родов нуждались в гемодиализе, но их долгосрочные результаты функции почек неизвестны. Следует подчеркнуть, что эти случаи произошли у женщин с ранним, быстропрогрессирующим течением и диффузной формой заболевания, у которых беременность необходимо отложить или воздержаться от нее на неопределенный период. Однако установлено, что частота ОСН выше у беременных по сравнению с небеременными с тяжелой диффузной формой заболевания. На сегодня также известно об устойчивой маскировке даже длительное время ОСН. 

Во второй половине беременности может быть затруднена дифференциальная диагностика между почечными проявлениями ССД и преэклампсией. В диагностике может помочь повышение уровня трансаминаз или уратов. Хотя, если ситуация остается невыясненной, может оказаться полезным измерение ренина в плазме крови. При преэклампсии ренин в сыворотке крови низкий или нормальный, тогда как при ОСН он повышается в результате ренокортикальной ишемии. В периоды, когда ОСН не отличается от преэклампсии, может быть принято решение о немедленном применении ингибиторов АПФ, а в случае тяжелого состояния матери или плода вслед за терапией ингибиторами АПФ принимают меры по ограничению развития эклампсии.

Риск преждевременных родов

У беременных с ССД констатируют повышенный риск преждевременных родов и других осложнений, прежде всего ОСН. Исходная оценка риска включает оценку формы заболевания, поскольку у женщин с диффузным поражением более высокий риск выкидыша, преждевременных родов и ОСН. 

Рекомендации и диагностики.

Каждые 1-2 недели рекомендуется проводить эхокардиографию и акушерское ультразвуковое исследование, начиная с 16 недели беременности, с целью раннего выявления патологии плода, может потребоваться профилактическая терапия.

Основные параметры, которые отражают состояние пациента:

• 1) измерение АД - на ранней стадии ССД еженедельно или чаще, позже - ежемесячно (чаще, если оно поднимается);

• 2) концентрация креатинина в сыворотке крови, определение уровня клубочковой фильтрации (glomerular filtration rate) и выявление протеинурии; с помощью тест-полоски - на ранней стадии ССД каждые 2-4 недели, позже каждые 3-6 месяцев;

• 3) электрокардиография и эхокардиография с допплеровским исследованием - на ранней стадии ССД каждые 3 месяца, позже - каждый год;

• 4) функциональные изучения легких (спирометрия, DLCO и пульсоксиметрия после нагрузки) - на ранней стадии ССД каждые 3 месяца, позже – каждый год;

• 5) иные обследования - в зависимости от симптомов и итогов вышеупомянутых исследований; в частности тест с 6-минутной маршем для мониторинга всеобщей работоспособности больного.

Мониторинг

На ранней стадии ССД рекомендуется: мониторинг скорости оседания эритромицитов, всеобщего анализа крови, активности ферментов (КФК, АсАТ и алананаманотрансферазы) в сыворотке крови каждые 6 мес. Компьютерная томография высокого разрешения грудной клетки и рентгенологическое изучение ЖКТ с контрастированием, дополненное эндоскопическим изучением верхнего отдела ЖКТ. В случае выявления прогрессии изменений - повышают частоту контрольных исследований.

Антитела определяют с целью проведения дифдиагностики. Наиболее восприимчивым и специфическим тестом при проведении дифдиагностики ССД является установление антител к глутатионредуктазе.

Оценка антител к ферментам антиоксидантной системы и пуринового метаболизма полезна у больных ССД. Прежде всего потому, что раскрывает взаимосвязь между иммунными и метаболическими нарушениями при этой патологии.

Известные антитела к супероксиддисмутазе, глутатионпероксидазе, глутатионредуктазе, аденозиндезаминазе, гуаниндезаминазе, ксантиноксидазе могут служить критерием установления активности, тяжести течения ССД, контроля оценки результативности терапии (если таковая проводилась), фактором выявления висцеральной патологии и дифдиагностики системного склероза. Изучение антител к вышеупомянутым ферментам способствует выявлению заболевания на ранних этапах, а также определению прогноза. Даже один показатель, например высокий уровень антител к ксантиноксидазе и активность энзима, могут быть зачислены к дополнительным критериям ранней ССД. Само определение антител позволит применять более активную терапию до оплодотворения и, соответственно, улучшить итоги лечения. Кроме того, повышение уровня антител к гуаниндезаминазе, супероксиддисмутазе, глутатионпероксидазе, глутатионредуктазе и наличие поражения почек являются факторами неблагоприятного прогноза ССД. Именно последнее учитывают при планировании беременности.

Нет никаких оснований для преимущественного варианта родоразрешения при ССД, и решение обычно основывается на общем мнении специалистов. Если отсутствует дистресс-синдром плода и у пациентки нет поражения легких, сердца или почек, и диапазон движений в тазобедренных суставах удовлетворительный, оптимальным выбором будут вагинальные роды. Следует также иметь в виду, что тяжелое рестриктивное поражение легких может быть у пациенток без текущего альвеолита в связи с развитым фиброзом легких, а также поражением грудной стенки. Учитывая это, нужна оценка функции легких в течение первого триместра, и при необходимости - повторная на более поздних сроках беременности. Наличие поражения жизненно важных органов или тяжелое поражение мышц может склонить клинициста к родам путем кесарева сечения.

Клинические эффекты избыточного фиброза и сосудистых поражений при ССД создают большие проблемы. Утолщенная кожа и хроническая вазоконстрикция ухудшают венозный доступ, в то время как сгибательные контрактуры и сужение сосудов затрудняют измерение АД. Кожные контрактуры и микростомия могут затруднить интубацию трахеи, при травматизации могут кровоточить телеангиэктазии носа и рта, а нарушение моторики пищевода и недостаточность его сфинктера могут привести к аспирации. У пациентов оценивают наличие фиброза легких, легочной гипертензии и признаков поражения сердца, таких как фиброз миокарда, перикардит, нарушения ритма и проводимости. исключают нарушения функции почек в связи со склеродермическим утолщением интимы межчастичных артерий.

Именно беременность и ССД связаны с рисками трудностей при интубации и аспирации желудочного содержимого. В случае противопоказанной регионарной анестезии, когда общая анестезия - единственный вариант для кесарева сечения, для пациенток с ССД рассматривают необходимость интубации трахеи. Это особенно верно, когда ограничено открывание рта, тогда будет поддерживаться спонтанное дыхание при возникновении трудностей, и будет сохраняться кашлевой рефлекс при развитии регургитации. Еще лучше возможность - проведение регионарной анестезии, что позволит избежать риска аспирации и неудачной интубации. Ее обычно выполняют осторожно, чтобы избежать тотальной спинальной или неадекватной анестезии, что требует экстренной интубации трахеи. Кроме того, предполагается, что пациентки с ССД требуют низких доз местного анестетика в связи с наличием длительной сенсорной и моторной блокады. Наличие тромбоцитопении, или аутоиммунной или связанной с микроангиопатической процессом при преэклампсии, или при ОСН, вероятно, является противопоказанием к эпидуральной анестезии в связи с потенциальным риском формирования эпидуральной гематомы.

Общий уход за пациенткой с ССД во время анестезии включает использование достаточно мягких материалов, чтобы избежать некроза тканей вследствие сдавления и вазоконстрикции соответственно. В случае привлечения сердца или легочной гипертензии рассматривается необходимость катетеризации легочной артерии. Предпочтительным, в отличие от катетеризации артерий, является неинвазивный мониторинг артериального давления, ведь при длительном применении пульсоксиметра на одном пальце может образоваться дистальный некроз.

Чуть больше двух десятилетий назад ССД считалась абсолютным противопоказанием к продолжению рода как причина высокого риска для матери и ребенка. Однако концепции менялись, и сегодня материнская и перинатальная смертность, вероятно, не высокая при ССД без тяжелого поражения органов, то есть без легочной гипертензии, сердечной или дыхательной недостаточности, и у пациенток без недавнего дебюта и диффузного поражения. Тем не менее, существует значительно более высокий риск недоношенности и рождения доношенных детей с малой массой тела вследствие плацентарных сосудистых нарушений. Хотя влияние беременности на течение ССД обычно мягкое, специфические потенциальные проблемы должны быть распознаны врачами своевременно. В частности ОСН, возникшая в период беременности, может быть опасна для жизни как матери, так и ребенка. Кроме того, беременные пациентки с ССД являются потенциальной проблемой при анестезии из-за физических трудностей и поражения внутренних органов, что требует особого наблюдения и лечения беременных высокого риска многопрофильной группой специалистов. Наконец, недавние клинические данные подтверждают более ранние исследования, что беременность может быть вовлечена в патогенез ССД через персистирование МХ фетального происхождения.